|
“谈癌色变”是因为癌细胞太狡猾，能够通过各种手段蒙骗人的免疫系统，并能抵抗人类发明的多种抗癌疗法。最近，中国科学院广州生物医药与健康研究院的陈小平研究员及其团队经过14年的科研攻关，发现引起人类另一种疾病的病原体--疟原虫--可以借助免疫系统杀死癌细胞，人类对抗癌症的砝码又加上了重重的一块。
疟原虫—疟疾的罪魁祸首
疟原虫是一种肉眼看不见的微小生物，在科学分类上属于单细胞原生动物。疟原虫感染引起的人类疾病在医学上称作疟疾，俗称“打摆子”。引起人类疟疾的疟原虫种类有恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和诺氏疟原虫，其中恶性疟原虫感染的症状比较重，5岁以下的儿童感染容易引起死亡。
原虫通过蚊子（按蚊）叮咬感染人，最初在人的肝细胞内发育，这时不会引起症状，病人一般不会注意。大约一至两周后疟原虫进入人的红细胞内发育，导致病人周期性发热和贫血等症状，即引起疟疾的发病。在此阶段，部分疟原虫形成配子体，当按蚊再次叮咬病人后，可把疟原虫传播给他人。疟疾需要用青蒿素等药物治疗才能治愈。我国科学家屠呦呦因为发现了青蒿素而荣获2015年诺贝尔医学奖。
疟疾发病率与癌症死亡率竟有关系？
1985年，陈小平在流行病学课程上发现，“好像哪里多疟疾，哪里的癌症死亡率就低”，难道疟疾有抗癌的功效？因此陈小平的疟原虫抗癌的初心就这样诞生了。
有了这个“闪念”后，陈小平开始留意流行病学的有关数据。2004年起，陈小平的研究团队从公开的各种数据库中获得了全球疟疾病例数、癌症死亡率及经济等其他数据，同时与美国哈佛大学的统计学教授合作进行全球的流行病学分析。
他们通过先进的统计模型剔除了各种可能的混杂影响因素，例如相关国家的人均预期寿命，经济水平，地区因素，时间因素和疟疾流行趋势（有的国家疟疾发病率逐渐增高，有的逐渐降低，有的维持不变）等因素的影响。他们分析了各国50多年的疟疾发病率纵向数据与年龄纠正后的癌症死亡率的纵向数据的相关关系，最终发现，疟疾的发病率与癌症总体死亡率之间确实存在显著的负相关关系。进一步的分析还发现疟疾发病率与肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌等单个实体肿瘤的死亡率也呈显著的负相关关系。
疟原虫的绝招：借“刀”杀癌
从全球流行病学数据分析结果看来，疟原虫可能真的是癌症的天敌啊！与此同时，陈小平团队通过一系列的小鼠实验寻找着科学的答案。
在这一系列实验中，他们把小鼠分为两组，一组只接种癌细胞，另一组接种癌细胞之后接种疟原虫，比较两组小鼠肿瘤的生长曲线，然后解剖两组小鼠观察脑、肺、肝等重要器官是否有肿瘤转移病灶，并比较两组小鼠的生存率曲线，最后证明，疟原虫感染显著抑制恶性实体肿瘤的生长和转移，显著延长肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤荷瘤小鼠的寿命。
这一现象背后的机理是怎样的呢？
以小鼠为例，癌症小鼠感染疟原虫之后，其免疫细胞，例如负责天然免疫的NK细胞和DC细胞被激活，并诱导这些细胞释放细胞因子，杀灭一部分癌细胞，然后癌细胞释放肿瘤抗原并与细胞因子一起激活肿瘤特异性的CD4 T细胞和CD8 T细胞，这些肿瘤特异性免疫细胞激活之后会更有效地杀死癌细胞。同时，肿瘤组织中起到抑制抗肿瘤免疫反应的“反作用”细胞（如Treg细胞、MDSC细胞等）也会被疟原虫感染所抑制，因而解放了肿瘤组织中的免疫抑制微环境，并促进T细胞进入到肿瘤中去，从而更加高效地杀死癌细胞。
打个比喻，肿瘤会释放一系列信号，对免疫系统施行催眠，而疟原虫感染强烈地唤醒和激活了免疫系统，让免疫系统去识别、杀灭肿瘤，因此可以形象地说，疟原虫借“刀”杀死癌细胞。实验中，有部分荷瘤小鼠被完全治愈，给治愈小鼠接种同种癌细胞不成瘤，而接种不同的癌细胞则成瘤，说明治愈小鼠有肿瘤特异性的免疫记忆存在。
进一步的研究还发现，疟原虫感染非常显著地抑制肿瘤血管的生成，切断来自肿瘤血管的营养供应，让癌细胞“饿死”，而且，这种“饿死”癌细胞的分子机制也已经初步被阐明，例如疟原虫感染的红细胞分泌大量的囊泡，囊泡中含有微小的RNA物质，这些微小的RNA进入血管内皮细胞之后抑制一种被称为VEGFR2的受体分子的表达，导致血管内皮细胞凋亡（死亡），因而抑制肿瘤血管的形成。
临床试验 初见成效
2016年起，陈小平研究员团队与钟南山院士团队等合作，在多家医院开展疟原虫免疫疗法治疗晚期实体肿瘤的临床试验，在最初的10例患者中观察到5例有效，其中2例可能已经被治愈。其中1例晚期肺癌患者，经多个疗程的靶向治疗后产生了耐药，在接受疟原虫疗法治疗后1个月余，颈部转移肿瘤病灶消失，肺部原发病灶的性质发生改变，由原来的“螃蟹状”变为“斑块状”，经微创手术切除原发肿瘤，发现其失去了恶性肿瘤的表观特征，表面形成了包裹，病理切片检查发现肿瘤内有大量的免疫细胞（包括T细胞）浸润。疗程结束后经PE-CT检查全身已无肿瘤病灶，患者过上了正常人的生活，观察1年多无肿瘤复发现象。另1例是晚期前列腺癌伴多发性骨转移的患者，治疗前骨转移部位疼痛严重，不能正常走路，要口服止痛药，并且对常规抗癌疗法已经耐药。接受疟原虫免疫疗法治疗1个多月后疼痛消失，恢复正常走路，结束疗程时已经无任何症状，出院后完全恢复正常生活，几个月后复查，发现前列腺癌原发病灶的代谢活性消失，观察1年无复发现象。
研究人员解释说，初步看来，疟原虫免疫疗法效果明显，价格低廉，并能够通过应用青蒿素来控制疟原虫的密度，因而副作用也有限，但仍然要通过几年的时间进行验证。研究者相信，未来这一疗法可以帮助到更多的晚期癌症患者。
作者单位：中国科学院广州生物医药与健康研究院
中科院官方微博消息称，科学家或许发现了通过疟原虫杀死癌细胞的方法。中国科学院SELF格致论道讲坛所发布的视频内容中，中科院广州生物院研究员陈小平称，团队研究发现肿瘤死亡率与疟疾发病率呈现负相关关系，疟原虫对治疗癌症有帮助，10名病人中，有5人治疗效果明显，其中2人可能被治愈。
中国科学院广州生物医药与健康研究院陈小平团队与钟南山院士等团队合作，已经在多家医院开展疟原虫免疫疗法的临床试验。
2月7日，钟南山院士回应称，该疗法仍在实验中，尚未达到被批准条件性用药的阶段。钟南山介绍，该项实验已经进行了近4年的时间，都用于其他治疗方法均无效果，病症处于终末期病人的治疗，目前已临床试验了近30例，有10例观察了一年，其中5例有比较明显的效果，这些病人主要患有肺癌，也有少数前列腺癌，肠癌患者。他称，目前该项研究仍有很多未知数，尚没有充分的证据和足够数量的案例证实该方法有效，个别案例不足以说明问题。“现在看起来有一些苗头，但是下结论太早了。”
钟南山还称，感染疟原虫会导致病患出现周期性发烧等各类症状，目前仍然存在很多问题。“发烧太高需要控制，另外，感染疟原虫之后，病人要被特别防护，防止蚊虫叮了病人之后扩散传染疟疾。”
在中国科学院广州生物医药与健康研究院2楼一个实验室的存储间里，放着10多个足有半人高的液氮罐。罐里放置着一排排试管架，每根试管中“沉睡”着成千上万条让普通人避之不及的疟疾病原体——疟原虫。中科院广州生物院研究员陈小平笑着说，自己30多年来都在跟疟原虫打交道，天天研究和观察疟原虫，已经看出了“感情”。
与疟原虫“结缘”要追溯到三十多年前的一堂流行病课。当时的“灵光一闪”让陈小平花了30多年时间探究疟原虫与癌症之间的“对抗”关系。
从临床医生到疾控医师再到基础科研人员，陈小平终于揭开了“以毒攻毒”的谜题，找到使用疟原虫治疗癌症的机理及方法。
弃医从研：做基础研究 从源头救人
1980年，陈小平从广东医科大学临床医学专业毕业后，成为一名感染科医生。在医院里，他每天都要接触各种各样的传染病人，其中见得最多的是肝炎病人。看着这些病人从肝炎转为肝硬化，再转为肝癌，病情一步步加重却没有有效的治疗手段，年轻的陈小平心理受到巨大的冲击。“一个满怀信心和热情的医科毕业生，带着挽救生命的愿望走上岗位，却发现许多疾病在医学上都没法解决。”陈小平回忆起往事，面对现实，当时的他认定“我们需要更多的基础研究，找到癌症等疾病的发病机理，然后基于发病机理找到新的治疗方法，才能从源头上挽救病人的生命。”
抱着这种想法，在当了五年临床医生后，陈小平考取了中山医科大学传染病学研究生，从临床转向更基础的病理研究。
1988年，研究生毕业后，他到了广州市卫生防疫站（后更名广州市疾病预防控制中心）。此后，他又在中山医科大学完成了病原生物学博士学位，并在疾控中心先后担任微生物科主任、艾滋病研究室主任等职务。2004年，中科院广州生物院正式成立，在全球范围内招募科研人员，陈小平很快加入，成为该院第一批研究员。
潜心科研：课堂灵光闪 探索三十年
抱着从源头上治病救人念头的陈小平，如愿进入中山医科大学就读。但他没想到的是，一次课堂上意外获得的“灵感”开启了今后30多年的科研探索历程。
在一节流行病学课上，老师挂了一幅疟疾在全球范围内的流行图，地图显示疟疾主要集中在非洲等蚊子密集的热带地区。过了几周，在肿瘤流行病学课上，老师又挂了另一张肿瘤地图。陈小平的脑中灵光一闪，依稀觉得“好像哪里多疟疾，哪里肿瘤的死亡率就低”。会不会癌症病人得了疟疾就会好转呢？
有了这个“闪念”后，陈小平开始留意流行病学的有关数据。2004年加入中科院广州生物院后，陈小平开始系统论证疟疾与癌症之间的关系。
陈小平与他的博士研究生及研究助理一道，收集了从1955年至2008年间全球范围内的疟疾发病率及癌症死亡率数据，同时与哈佛大学的一位统计学教授合作，建立数学模型进行全球的流行病学分析。最终发现，疟疾的发病率与肿瘤死亡率之间确实存在显著的负相关关系。
与此同时，陈小平开始通过一系列的实验寻找疟疾发病率与单个肿瘤死亡率之间的关系。小鼠实验证明，疟原虫感染显著延长肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤荷瘤小鼠的寿命。
经过10多年的研究，陈小平团队发现了这一现象背后的机理。以小鼠为例，癌症小鼠感染疟原虫之后，其免疫细胞，例如NK细胞和T细胞等会被激活，这些免疫细胞激活之后会杀死肿瘤细胞。与此同时，肿瘤组织中起到抑制抗肿瘤免疫反应的“四大金刚”细胞（调节性T细胞、髓性来源的抑制细胞、癌症相关的纤维母细胞、肿瘤相关的巨噬细胞）也会被疟原虫感染所抑制，因而解放了肿瘤组织中的免疫抑制微环境，并促进T细胞进入到肿瘤中去，从而有效杀死肿瘤细胞。打个比喻，就是肿瘤会释放一系列信号，对免疫系统施行催眠，而疟原虫感染强烈地唤醒和激活了免疫系统，让免疫系统去识别、杀灭肿瘤。
初见成果：治肺癌病人 研癌症疫苗
2016年，陈小平研究团队与钟南山院士团队合作，在获得病患及家属的同意后，将疟原虫治疗方法用于3名晚期肺癌病人身上，其中2例有显著疗效，1例无效。其中1例的治疗效果让人颇为惊喜：他的颈部的转移病灶消失，肺部原发病灶，由原来的“螃蟹状”变为“斑块状”，随后通过微创手术切除了完整的肿块。后来，陈小平团队又与广州复大肿瘤医院合作，将疗法扩展到其他实体肿瘤的治疗。
陈小平说，目前一共有10例患者接受了治疗，有部分患者显效，其中两例患者相当显著，但仍然要通过几年的时间进行验证，之后也要积累大量的临床样本进行疗效判断。但他相信，未来这一疗法可以帮助到更多患者。
眼下，基因改造是陈小平要做的另一件“大事”。陈小平团队目前已经掌握了疟原虫的基因编辑技术，通过对疟原虫基因进行编辑，开发出安全的新型癌症疫苗，靶向不同的肿瘤细胞，目前已经申请了一系列专利。
谈及工作重点和未来，陈小平说，现在自己的工作重点主要放在临床试验中，同时还要把一些精力放在培养年轻人身上，希望未来真的可以通过疟原虫，打开癌症治疗的另一扇窗。
创新感言
“创新环境分为外部环境和内部环境两方面。现在国家的创新大环境很好，创新新政策、新机制不断出台，也允许科学家办企业了，这些都为科学家创造了很多有利条件。
但我认为，内部环境更重要。创新不是修修补补，而是先认准一个目标，在不断的试错过程中调整，找到新的方向。
无论作为一个医生还是一个科学家，我认为生命科学的最终目标都是为人类保驾护航，假如能实现这个目标，就是一种最高荣誉。”
陈小平
1980年毕业于广东医科大学临床医学专业，后在中山医科大学读研究生，获传染病学硕士和病原生物学博士学位，现任中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员、呼吸疾病国家重点实验室课题负责人、博士生导师和博士后合作导师。
主要研究项目：疟原虫感染小鼠血浆外泌体抑制肺癌血管生成的机理研究；红细胞前期疟原虫感染对肝脏肿瘤治疗的探索性研究；通过双调控体系条件性敲除红内期必需基因构建疟原虫减毒双期活疫苗的研究等。
研究方向
疟原虫生物学
疟原虫与癌症的相互作用及机理研究
“以病克病” 需克服伦理问题
陈小平告诉记者，疟原虫用于人类疾病治疗，早有先例。但从动物实验到用于患者身上，除了大量的实验外，还存在伦理问题。
对于“以病克病”“以毒攻毒”可能产生的风险及伦理问题，陈小平这样解释：一是让患者感染良性的间日疟原虫，要严密监控红细胞感染率。感染水平要维持在千分之二以下，即1000个红细胞中不能超过2个受感染。在疗程结束后，给病人使用足量的抗疟药，通常3天左右就能治愈疟原虫感染。二是广州的环境基础。广州市中心城区自有历史记载以来，从未有过疟疾流行的记载。疟疾通过按蚊传播，而广州市区没有按蚊，环境是安全的。三是目前用于治疗的患者已是晚期，无它法可试，在患者及家属同意下采用这种方法。
经广州医科大学附属第一医院伦理委员会组织的多次伦理答辩，且多次修改方案后，陈小平团队才开始将这一成果应用于晚期癌症患者的治疗上。
.
|
本贴仅代表作者观点，与麻辣社区立场无关。
客户端下载
发表于 2019-2-9 19:11
楼主
